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  • 발행기관: 대한약리학회
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대한약리학잡지

  • 발행기관 : 대한약리학회(The Korean Society of Phamacology)
  • 출처구분 : 학회
  • 간행물유형 : 학술저널
  • 발행주기 : 연 3회간
  • Print ISSN : 0377-9459
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Thioacetamide 유발 간성뇌장애에서 뇌파 Power Spectra
김지희(Chi Hui Kim);최원진(Won Jin Choi);박정숙(Jung Sook Park);이향이(Hyang Yi Lee);하정희(Jeoung Hee Ha);이만기(Maan Gee Lee)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 293-300 (8 pages)
의약학>의학일반 / KDC : 기술과학 > 의학 / KCI : 의약학 > 약리학
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흰쥐에 thioacetamide(TAA)를 투여하면 간성뇌장애가 유발된다. 두가지 행동 상태(꼬리 접촉자극 및 미자극)와 세 단계의 신경학적 이상의 단계(정상, 약한 운동실조, 심한 운동실조)별로 뇌파를 기록하였고, 뇌파 스펙트럼 및 대역 분석을 통하여 간성뇌장애 진행동안 뇌파의 정량적인 변동을 관찰하였다. 정상 쥐에서 자극은 theta(3.5 ~ 8 Hz) 및 gamma(30 ~ 50 Hz) 대역의 power을 증가시켰다. 운동실조가 있는 쥐에서 이러한 변화가 일어나지 못하였다. 꼬리 자극을 하는 상태에서 theta 대역의 변화는 gamma 대역의 변화 보다 더욱 일찍 관찰되었다. 신경학적 행동 단계가 심해짐에 따라서 β3(21 ~ 30 Hz) 및 gamma 대역에서 power가 점차적으로 감소하였다. 또한 간성뇌장애의 신경학적 증상은 benzodiazepine계 물질에 의하여 야기된다는 가설이 있으므로 beta power의 증가가 관찰될 것으로 기대하였으나 이 연구에서는 관찰하지 못하였다. 이 결과들로 미루어 볼때 이 연구에 사용된 스펙트럼 및 대역 분석이 간성뇌장애동안 신경학적 증상의 정도를 정량화 할 수 있다고 생각된다.
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흰쥐 해마에서 Norepinephrine 유리를 조절하는 A1-adenosine 수용체의 역할에 미치는 K+ 통로 차단제의 영향
최봉규(Bong Kyu Choi);김상훈(Sang Hoon Kim)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 301-310 (10 pages)
의약학>의학일반 / KDC : 기술과학 > 의학 / KCI : 의약학 > 약리학
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흰쥐 해마(hippocampus)에서 norepinephrine(NE) 유리에 미치는 A1-adenosine 수용체의 post-receptor 기전에 K+-통로가 관여하는지에 대한 지견을 얻고자 하여 3H-NE로 평형시킨 해마 절편을 사용하여 adenosine의 3H-NE 유리에 미치는 K+-통로 차단제의 영향을 관찰하였다. Adenosine(1 ~ 30μM)은 전기자극(3 Hz, 2 ms, 5 VCm-1, 구형파)에 의한 NE 유리를 용량 의존적으로 감소시켰다. K+-통로 차단제의 하나인 4-aminopyridine(4AP, 1 ~ 30μM)은 자극에 의한 NE 유리를 용량 의존적으로 증가시켰으며 특히 10 및 30μM의 투여에 의해 기저 유리 또한 증가시켰다. 또 다른 K+-통로 차단제인 tetraethylammonium(TEA, 1 ~ 10mM) 역시 자극에 의한 NE 유리를 용량 의존적으로 증가시켰으나 이때 기저 유리에는 변화를 보이지 않았다. K+-통로 차단제의 adenosine 효과에 미치는 실험에서는 adenosine에 의한 NE 유리 감소효과가 4AP 3μM 동시 투여에 의해 억제되었으며, 또한 1 mM TEA에 의하여는 영향을 받지않았으나 3 mM TEA 동시 투여에 의하여는 억제됨을 볼 수 있었다. 한편 30μM 4AP 에 의한 NE 유리 증가효과는 Ca++ 제거 영양액에서는 완전히 소실되었고 영양액 내의 Ca++을 정상 농도의 1/4로 하였을때에는 NE 유리 억제가 어느정도 회복됨을 볼 수 있었으며 이때 기저 유리 또한 증가됨을 볼 수 있었다. l/4 Ca++ 농도시에 4AP의 NE유리에 미치는 효과는 영양액내의 Mg++을 4mM로 올렸을때 크게 억제되었으며 0.3μM tetrodotoxin(TTX) 동시 투여에 의해 완전히 차단됨을 볼 수 있었다. TEA 10mM에 의한 NE 유리 증가효과 역시 Ca++ 제거 영양액에서 완전히 소실되었고 이 또한 1/4 Ca++ 영양액에 의하여는 회복됨을 볼 수 있었으며 Mg++ 증가 영양액에서는 억제, TTX 동시 투여시에는 완전히 소실되었다. 이상의 실험결과로 흰쥐 해마에서 A1-adenosine 수용체를 통한 adenosine의 NE 유리 감소는 TEA 및 4AP에 예민한 K+-통로가 관여하고 여기에는 세포외액의 Ca++의 농도가 중요한 인자의 하나로 관여 하는 것으로 사료된다.
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M1과 M2 무스카린성 수용체에서 아미노산 Triplet Repeat의 Site-Mutagenesis가 수용체기능에 미치는 영향
이석용(Seok-Yong Lee);이상복(Sang-Bok Lee)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 311-322 (12 pages)
의약학>의학일반 / KDC : 기술과학 > 의학 / KCI : 의약학 > 약리학
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M1과 M2 무스카린성 수용체의 두 번째 transmembrane domain의 C-말단에는 leucine(L), tyrosine(Y), threonine(T)로 구성된 3중체(triplet)가 있다. 이 3중체는 M2 무스카린성 수용체에서는 두 번째 transmembrane domain과 첫 번째 세포외 고리사이의 연접부위에서 LYT-LYT의 반복구조로 존재하며 M1 무스카린성 수용체에서는 흥미롭게도 LYT-TYL의 역상구조로 존재한다. 본 연구에서는 site-directed mutagenesis방법을 사용하여 이와 같은 특이한 구조적차이가 두 subtype의 수용체의 기능상 차이와 관련한 역할을 가지고 있는지를 확인하고자 하였다. M1 수용체에서는 LYTTYL서열을 M2 수용체의 서열에 해당하는 LYTLYT로 mutation시켰으며 M2 수용체에서는 LYTLYT8서열을 M1 수용체의 서열에 해당하는 LYTTYL로 mutation시켰다. 이와같은 mutation은 M1과 M2 수용체에서 효능제 carbachol의 수용체 결합친화력에 유의한 변화를 주지 않았다. 또한 M1 수용체에서의 mutation은 cyclic AMP 증가작용에 대한 coupling은 변화시키지 않고 phosphoinositides (PI) hydrolysis 촉진작용과 세포내 Ca2+ 농도 상승을 현저히 증가시켰다. 또한 M2 수용체에서의 mutation은 adenylate cyclase 억제에 대한 coupling은 변화시키지 않고 PI hydrolysis 촉진을 약간 증가 시켰다. 이상의 결과는 M1과 M2 수용체에서 LYTTYL/LYTLYT 아미노산 서열의 차이는 두 수용체의 PI hydrolysis에 대한 coupling을 조절하는 역할을 하지만, 두 수용체 사이에서 ligand 결합과 신호전달계의 차이를 구분하는데 중요한 역할을 하지는 않는다.
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뇌허혈 손상에 있어서 Polyamine 대사의 변동이 해마신경세포의 지연성괴사에 미치는 효과에 관한 연구
신경호(Kyung-Ho Shin);신화정(Hwa-Jung Shin);이영재(Young-Jae Lee);김형건(Hyung-Gun Kim);최상현(Sang-Hyun Choi);천연숙(Yeon-Sook Chun);전보권(Boe-Gwun Chun)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 323-334 (12 pages)
의약학>의학일반 / KDC : 기술과학 > 의학 / KCI : 의약학 > 약리학
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웅성 모래쥐의 양경동맥을 7분간 폐쇄하여(OBC7) 뇌의 허혈을 유발하여, 해마의 microdialysate내 polyamine 함량과 조직내 polyamine 생합성효소(ornithine decarboxylase: ODC와 S-adenosylmethionine decarboxylase: SAM-DC)의 활성도를 분석하고, 해마의 cresyl violet(CV) 염색과 glial fibrillary acidic protein(GFAP) 면역염색소견들을 관찰하여, 허혈성 해마의 신경손상과 polyamine대사의 연관성을 검토하였다. 1) OBC부하 후, 해마의 dialysate내 polyamine 변동에서, putrescine(PT)은 현저히 증가되었으나, spermidine과 spermine은 다소 감소되는 경향을 보였고, 이에 해마조직내 ODC활성의 현저한 상승과 SAM-DC활성도의 유의한 저학 동반되었다. 2) Difluoromethylornithine(DFMO)는 OBC에 의한 PT증가와 ODC활성도 상승을 유의하게 억제하였으나, methylglyoxal bis(guanylhydrazone)(MGBG)는 각각 다소 억제하는 경향을 보였다. 3) OBC부하 7일후에 관찰한 조직소견에서, 해마의 CA1 부위의 유의한 신경손상이 유도되었으나 CA3와 dentate gyrus 부위에는 미약한 손상만 보였으며, GFAP 양성반응도 CA1 부위에서만 유의한 증가를 보였다. 이같은 소견들은 DFMO에 의하여 크게 영향을 받지 않았으나 MGBG에 의하여 유의하게 억제되었다. 이상의 성적들은 해마 polyamine의 과도한 허혈성 증가가 허혈성 신경손상에 관여할 수 있으나, 한편으로 polyamine대사의 과도한 억제도 허혈성 신경손상을 악화시킬 수 있으며, 허혈성뇌손상에 대한 MGBG의 보호작용은 polyamine 대사보다는 다른 작용에 매개되는 것으로 사료된다.
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모래쥐에서 뇌의 허혈/재관류에 의한 산화성 스트레스 형성과 HSP70의 발현
박영미(Young-Mee Park);김철훈(Chul-Hoon Kim);도윤정(Yun-Jeong Do);최은미(Eun-Mi Choi);안영수(Young-Soo Ahn)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 335-346 (12 pages)
의약학>의학일반 / KDC : 기술과학 > 의학 / KCI : 의약학 > 약리학
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허혈/재관류 뇌손상에서 활성산소류의 역할이 중요시되고 있다. 본 연구에서는 모래쥐의 총경동맥을 묶었다 풀어줌으로써 실험적 허혈/재관류 손상을 유도하고 산화성 스트레스 발생 유무와 이러한 산화성 스트레스가 세포손상으로 연결되는지를 알아보고자 하였다. 해마는 뇌조직 중에서도 특히 산화성 스트레스에 취약한 부분이므로 해마에서 얻은 조직을 대뇌피질에서 얻은 조직과 비교분석하였다. 또한, 이들 부위에서 heat shock protein 70(HSP70)의 발현이 허혈/재관류 손상에 미치는 영향도 검색하고자 하였다. 허혈/재관류에 의한 산화성 스트레스의 지표로써 글루타치온 산화정도, GSSG/(GSH+2xGSSG)를 측정하였을 때 주로 해마에서 산화지표가 상승됨을 관찰하였다. 한편 산화성 스트레스가 세포손상으로 연결되는지를 알아보고자 지질과산화물을 측정하였다. 두 부위 모두에서 지질과산화물 형성의 증가가 있었으며 대뇌피질에서보다 해마에서 더 증가됨을 알 수 있었다. 지질과산화물 형성의 정도나 시간적 변화양상이 글루타치온 산화의 그것들과 유사하였다. 이러한 결과들은 허혈/재관류에 의해 산화성 스트레스가 형성되며 동시에 이러한 산화성 스트레스가 세포 손상을 초래함을 보여준다. 또한 산화성 스트레스 및 산화성 세포손상 정도가 대뇌피질보다는 해마에서 더 큰 것을 알 수 있었다. 그러나, 피질과 해마에서 HSP70의 기초발현(basal level) 정도는 차이가 없었다. 이는 해마의 취약성이 HSP70 발현 결핍에 기인하지 않았음을 나타낸다. 반면 허혈/재관류에 의한 HSP70의 발현유도는 해마조직에서 제대로 이주어지지 않았고 northern blot결과 이는 전사단계에서의 부친에 의한 것으로 나타났다. 이러한 결과들로 볼 때 허혈/재관류에 의한 뇌손상에서 HSP70 유도정도를 측정하는 것이 세포의 취약성을 예측할 수 있는 지표로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 사료된다.
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흰쥐 뇌하수체 전엽세포에서 PKC나 cAMP에 의한 LH 분비 및 LHβ Subunit mRNA 증가에 미치는 Ca++의 영향
박덕배(Deok-bae Park);김창미(Chang-mee Kim);천민석(Min-seok Cheon);유경자(Kyung-za Ryu)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 347-356 (10 pages)
의약학>의학일반 / KDC : 기술과학 > 의학 / KCI : 의약학 > 약리학
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흰쥐 뇌하수체 전엽배양세포에서 PKC나 cAMP에 의한 LH 분비와 LHβsubunit mRNA 증가과정에서 세포외 Ca++의 역할을 검증하기 위하여 phorbol ester와 forskolin에 의해 촉진된 LH 분비와 LHβ subunit mRNA 수준에 미치는 EGTA와 verapamil의 영향을 조사하였다. Forskolin에 의해 촉진된 LH 분비와 LHβ subunit mRNA 수준은 Ca++ chelator인 EGTA나 Ca++ 채널차단제인 verapamil의 처리로 세포외부로부터 Ca++의 이동을 억제시켰을때 모두 감소하였다. PMA에 의해 유도된 LH 분비는 EGTA와 verapamil 처리에 의해 영향을 받지 않았으나 PMA에 의해 촉진된 LHβ subunit mRNA는 억제되었다. 따라서 본 연구에 의하면 PKC 활성화나 세포내 cAMP 농도 증가는 LHβ subunit mRNA 수준을 증가시키며 이러한 과정은 세포외 Ca++ 의존적인 것으로 생각된다. 그러나 PKC 활성화나 cAMP 증가에 의한 세포외 Ca++의 역할이 서로 다른 양상을 보인다. PKC 활성화에 의한 LH 분비는 세포외 Ca++에 비의존적이나 cAMP에 의해 촉진된 LH 분비는 세포외 Ca++ 유입의 영향을 받는 것으로 사료된다.
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흰쥐 적출관류부신에서 리튬에 의한 카테콜아민 분비작용의 기전
임동윤(Dong-Yoon Lim);김철(Cheol Kim);오형근(Hyeong-Geun Oh)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 357-372 (16 pages)
의약학>의학일반 / KDC : 기술과학 > 의학 / KCI : 의약학 > 약리학
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리튬(Lithium)은 임상에서 조울병 치료에 이용되고 있다. 본 연구는 흰쥐 적출 관류부신 으로부터 catecholamine (CA) 분비에 대한 리튬의 작용을 검색 하고 그 기전을 규명하고자 하여 얻어진 결과는 다음과 같다. 정상 Krebs-bicarbonate 용액내의 Na+ (118.4 mM)을 리튬으로 대치하여 관류하였을때 CA 분비는 점차적인 증가를 나타내었으며, 30 ~ 60분에서 최대 분비작용을 나타내었다. Li-Krebs액은 모든 실험에서 부신정맥을 통해서 2시간동안 관류하였다. Li-Krebs에 의한 CA 분비반응은 Ca++-free Krebs액으로 전처치한 상태에서 유의하게 억제되었다. 이와같은 Li-Krebs 액에 의한 CA 분비작용은 nicardipine (10-6 M), TMB-8 (10-5 M) 및 chlorisondamine (10-6 M) 등을 20 분간 각각 전처치 하였을때 현저히 감약되었으나 pirenzepine (2 × 10-6 M)에 의해서는 별다른 영향을 받지 않았다. Na+ pump 억제제인 ouabain (10-4 M)으로 20 분간 전처치한 후 Li-Krebs에 의한 CA 유리작용은 뚜렷이 억제되었다. 더우기 tetrodotoxin (5 × 10-7 M)으로 20 분간 전처치 하였을때도 Li-Krebs에 의한 CA 분비반응은 현저히 감약되었다. 이상과 같은 실험결과를 종합하여 보면, 리튬은 흰쥐 부신수질의 크롬 친화성 세포내에 측적됨으로써 칼슘의존성의 CA 분비작용을 일으키며, 이러한 분비작용은 i) 크롬친화성 세포의 탈분극과 이어서 voltage-sensitive 칼슘채널의 개방과 ii) [Li]i-[Ca]0 counter-transport system의 활성화를 통한 두가지 작용기전에 의해서 매개되는 것으로 생각된다.
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흰쥐 기관평활근에 대한 GS 386의 칼슘억제 및 포스포디에스테라제 억제 작용
장기철(Ki Churl Chang);이회영(Hoi Young Lee);강영진(Young Jin Kang);구의본(Eui Bon Koo)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 373-380 (8 pages)
의약학>의학일반 / KDC : 기술과학 > 의학 / KCI : 의약학 > 약리학
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최근 본 연구실에서는 GS 386인 1-(4 -methoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline이 적출된 토끼의 심방세포에서 Ca++ 채널의 운동성 변화없이 Ca++ 채널이 열릴 가능성을 줄임으로써 Ca++ 전류의 증폭을 억제한다고 보고하였다. 이번 연구에서는 적출된 쥐의 기관지를 사용하여 GS 386의 작용기전에 대해 연구하였다. GS386은 carbachol (0.3μM)과 높은 농도의 K+ (65.4mM)에 의해 수축된 쥐의 기관지를 용량-의존적으로 이완시켰으며 이때 IC50는 5.24와 5.67μM이었다. verapamil은 carbachol에 의한 수축시 보다 높은 농도의 K+에 의해 수축된 조직에 더욱 효과적으로 억제하였다. Ca++이 없는 상태에서 Ca++에 의한 수축은 GS386에 의해 억제되었다. 더욱이 높은 농도의 GS386(100μM)은 verapamil과는 다르게 carbachol뿐만 아니라 caffeine에 의한 위상성 수축을 억제 시키므로 GS386은 세포질내로 들어가 sarcoplasmic retuculum과 같은 근육 내부에 2차적인 영향을 나타내었다. 더군다나GS386은 verapamil에 의해 영향을 받지않는 (verapamil-insensitive component)이완을 보였고 쥐 기관지의 평활근에서 cAMP의 양을 증가 시켰다. 이러한 결과는 GS386의 작용기전이 Ca++ 길항적인 작용 뿐만 아니라 posphodiesterase억제작용에 기인한다는 사실을 제시한다
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흡입마취제 투여시 내독소혈증흰쥐 대동맥 수축반응에 미치는 Hydroxocobalamin의 효과
김인겸(In Kyeom Kim);양은경(Eun Kyoung Yang)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 381-388 (8 pages)
의약학>의학일반 / KDC : 기술과학 > 의학 / KCI : 의약학 > 약리학
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패혈증 환자에 흡입마취제를 투여하는 것은 혈역동학에 심각한 영향을 초래할 수 있다. 흡입마취제 투여시 내독소혈증흰쥐 대동맥 수축반응에 미치는 hydroxocobalamin의 영향을 알아보기위해, 내독소 (1.5 mg/kg)를 복강내 투여한 뒤 18시간 후에 대동맥을 적출하여 phenylephrine에 대한 수축반응과 이에 대한 흡입마취제 및 hydroxocobalamin의 작용을 알아보았다. 패혈증이 적절히 유발되었는 지를 확인하기 위해 RT-PCR을 이용하여 혈관 평활근에서 iNOS유도를 확인하였다. 내독소 처치에 의해 수축기 및 확장기 혈압이 대조군에 비해 유의하게 감소되었으나, 심박동수는 영향이 없었다. Phenylephrine에 대한 수축반응은 10-8 M부터 10-5 M까지 용량 의존적으로 증가했으며, 내독소혈증흰쥐 대동맥에서 수축반응이 억제되었다. halothane과 enflurane은 1 MAC 농도에서 phenylephrine에 의한 수축반응을 유의하게 억제했으나 isoflurane은 영향이 없었다. Hydroxocobalamin (10-5 M)은 흡입마취제의 종류 및 투여 유무에 관계없이 내독소혈증흰쥐 대동맥 수축반응을 증가시켰다. 이상의 결과로 미루어보아 hydroxocobalamin은 패혈증 환자의 흡입마취시 혈역동을 개선시킬 것으로 사료된다.
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위선세포의 항산화 방어기전으로의 Nitric Oxide의 역할
김혜영(Hye-young Kim);이은주(Eun-joo Lee);김경환(Kyung Hwan Kim)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 389-398 (10 pages)
의약학>의학일반 / KDC : 기술과학 > 의학 / KCI : 의약학 > 약리학
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위점막은 위강내에서 생성되는 독성이 강한 활성산소종에 노출된다. Nitric oxide는 glutathione의 항상성을 유지시킴으로써 acetaminophen 유도 간독성에 대한 보호효과를 나타내었다. 본 연구는 hydrogen peroxide로 인한 위선세포 손상에 대한 nitric oxide의 작용을 규명하고자 하였다. Hydrogen peroxide는 β-D-glucose와 glucose oxidase의 반응에 의해 생성시켰으며, 위선세포에 L-arginine, NG-nitro-L-arginine methyl ester 및 NG-nitro-L-arginine을 전처리 한 후, 세포외로 유리되는 지질과산화물 및 nitrite를 정량하고 세포내 glutathione 함량을 측정하였다. 결과로서, glucose/glucose oxidase를 처리한 경우 glucose oxidase 농도의존적으로 지질과산화물 생성은 증가되었으며, nitrite 유리 및 glutathione 함량은 감소되었다. NO synthase의 기질인 L-arginine 전처리시 glucose/glucose oxidase에 의한 지질과산화 및 nitrite 유리 증가와 세포내 glutathione 감소등이 방지되었다. NG-nitro-L-arginine methyl ester 및 NG-nitro-L-arginine등 NO synthase 억제제들은 세포손상에 보호효과를 나타내지 않았다. 결론적으로 nitric oxide는 hydrogen peroxide로 인한 세포손상에 대한 보호효과가 없으며, 이는 지질과산화 반응 및 세포내 glutathione 고갈등을 억제시킴으로써 이루어진다고 사료된다.
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Thioacetamide처리한 백서간세포의 in vitro 상에서의 재분열
유소영(So-Young Yoo);김규원(Kyu-Won Kim);이혜정(Hye-Jeong Lee);최용천(Yong-Chun Choi)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 399-406 (8 pages)
의약학>의학일반 / KDC : 기술과학 > 의학 / KCI : 의약학 > 약리학
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Thioacetamide는 non-genotoxic 발암제로서 세포단백의 변형을 초래하는 것으로 알려져 있으며 이것을 단기간 처리하면 핵소체의 비대를 초래하게 된다. 본 연구에서는 thioacetamide를 처리한 간세포를 in vivo와 in vitro 상태에서 관찰하였다. In vivo상태로서 thioacetamide를 쥐의 복강에 7일간 주사하면 (50mg/kg), 핵소체 비대와 B23 및 MAP kinase와 같은 신호전달분자들이 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. In vitro 상태로서 쥐의 간장을 collagenase로 분리하여 유전자 치료에 사용될 수 있는 배양조건으로 간세포를 배양하여 핵소체를 관찰한 결과 핵소체 비대가 현저하였으며, B23의 양도 증가하였다. 본 실험의 결과로 미루어 볼 때, 간세포는 핵소체 비대 수용능력이 약 100배 이상이라고 할 수 있으며, thioacetamide 처리에 의하여 라이보좀 생성과 핵소체 증가 능력이 증폭되어 나타나는 것으로 사료된다.
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상승적 화학적 간독성에 미치는 YH439의 영향
김상건(Sang Geon Kim);조주연(Joo Youn Cho)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 407-416 (10 pages)
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간독성물질인 CCl4의 대사에서 반응성이 높은 대사중간체의 증가가 P450 2E1의 활성 및 발현증가와 관련된다. YH439는 랫트에서 사염화탄소에 의하여 유발된 간 손상에 보호효과가 탁월하였고, 각종 독성물질에 의하여 발생하는 간염을 억제하며 P450 2E1의 발현을 억제하는 것으로 나타났다. P450 2E1의 발현억제가 YH439의 간장보호작용의 일부기전으로 해석되나 free radical 공격의 제어, 방어과정에 관련된 탐식세포의 역할등 간장독성에 관련된 YH439의 영향 및 관련된 기초연구는 완전히 확립되어 있지 않다. 본 연구에서는 상승적인 화학적 독성에 대한 YH439의 보호효과를 관찰하였다. Retinoyl palmiate (Vit-A)를 전처러하고 YH439를 처리한 rat의 경우 CCl4 단독투여군에 비하여 혈장 alanine aminotransferase (ALT)활성이 5배로 증가하여 CCl4에 의한 간독성을 현저히 강화시켰으나, YH439와 Vit-A를 동시에 전처리한 rats에 있어서는 Vit-A에 의하여 강화된 독성이 94% 감소하였다. Vit-A에 의한 혈장 ALT 활성 증가는 Kupffer cell 활성을 선택적으로 억제하는 GdCl3의 투여에 의해 완전히 차단되어 YH439가 Kupffer cell 활성억제를 매개로 상승적 간손상에 대하여 보호효과가 있음을 지지한다. Propyl sulfide의 전처치는 CCl4에 의해 유도되는 간독성을 CCl4 단독투여와 비교했을때 5배 이상 증가시켰으나, Propyl sulfide와 YH439를 병용투여할 경우 propyl sulfide에 의해 강화되는 간독성이 YH439의 투여용량에 의존적으로 감소하였고, propyl sufide와 CCl4에 의한 지질과산화의 증가가 YH439에 의하여 용량의존적으로 억제되는 것으로 나타났다. Propyl sulfide에 의하여 강화된 간독성의 차단은 YH439가 P450 2E1 발현조절을 통하여 간독성을 제어함을 지지한다. 그러나 YH439는 pyridine과 CCl4에 의한 독성을 억제시키지 못하였다. 이는 Pyridine에 의해 유도되는 다른 형의 P450발현이 YH439에 의해 억제되지 못하는 이유로 해석된다. 중금속에 의해 유도되는 간독성에 대한 YH439의 보호효과를 ICR mice에서 관찰하였을 때 CdCl2를 1회 투여할때 ALT와 aspartate aminotransferase (AST)활성이 5 ~ 6배 증가하였으나 YH439를 투여한 후 CdC12를 투여한 동물에 있어서는 투여후 6시간에 AST의 증가가 유의성 있게 억제되었다. 그러나 YH439는 thioacetamide에 의하여 유발된 liver fibrosis에는 개선효과가 없는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 YH439가 Kupffer cell 불활성화를 통하여 Vit-A에 의해 유도되는 간독성을 효과적으로 방어하고, YH439에 의한 P450 2E1의 발현억제는 propyl sulfide를 경유하는 간독성 차단과 관계되며, YH439는 중금속으로 유도된 조직독성에 방어효과가 있음을 지지한다.
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C5a에 의해 자극된 호중구에서 세포내 칼슘동원에 대한 Protein Tyrosine Kinase의 조절작용
최원태(Won-Tae Choi);한은숙(Eun-Sook Han);이정수(Chung-Soo Lee)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 417-424 (8 pages)
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본 연구는 C5a에 의해 자극된 호중구에서 세포내 칼슘유리와 세포외부로부터 칼슘유입에 있어 protein kinase C와 protein tyrosine kinase의 관여 여부를 조사하였다. Protein kinase C 억제제인 staurosporine과 H-7은 C5a에 의해 자극된 호중구에서 세포내 칼슘유리를 억제하였으나, 세포막을 교차한 칼슘유입이나 세포내 칼슘농도 증가에 영향을 나타내지 않았다. C5a에 의한 세포내 칼슘유리와 칼슘유입은 protein tyrosine kinase 억제제인 genistein과 methyl-2,5-dihydroxycinnamate에 의해서 억제 되었다. ADP에 의해 야기된 세포내 칼슘농도의 증가는 genistein과 methyl-2,5-dihydroxycinnamate에 의해서 억제되었으나 staurosporine과 H-7의 영향은 받지 않았다. Genistein과 methyl-2,5-dihydroxy-cinnamate는 thapsigargin을 처리한 호중구에서 칼슘유입을 감소시켰으나 이에 대한 staurosporine 과 H-7의 효과는 나타나지 않았다. 호중구를 phorbol 12-myristate 13-acetate로 전처치하였을때 세포내 칼슘증가에 미치는 C5a의 자극 효과는 감소하였다. 이상의 결과로 부터 protein tyrosine kinase는 C5a에 의해 활성화된 호중구에서 세포내 칼슘유리와 세포막을 교차한 칼슘유입의 조절에 관여할 것으로 추정된다.
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비스테로이드성 항염증제와 효소 억제제에 의한 사람 중성구 Elastase의 활성도 억제 및 분자약리학적 기전
강구일(Koo-il Kang);김우미(Woo Mi Kim);홍인식(In Sik Hong);이무상(Moo Sang Lee)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 425-432 (8 pages)
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염증 질환의 원인이 되는 사람 중성구 elastases는 혈액에 존재하는 α1-PI나 α2-macroglobulin과 같은 단백질 분해효소 억제제에 의하여 조절되어진다. 그러나 특수한 병리적 상황에서 과다하게 분비되는 효소나 또는 단백질 분해효소 억제제의 비정상적 작용으로 말미암아 다양한 염증질환이 유발된다. 비스테로이드성 항염증제는 염증 질환을 치료하기 위하여 이미 임상에 적용 하고 있으며, prostaglandin 합성하는 효소인 cyclooxygenases의 활성도를 억제하는 것이 그 작용 기전으로 잘 알려져 왔다. 사람 중성구 elastase의 활성도는 naproxen, phenylbutazone, oxyphenbutazone 등에 의하여 억제되었으나, ibuprofen, ketoprofen, aspirin, salicylic acid, tolmetin 등에 의하여서는 억제되지 않았다. 또한 사람 중성구 elastase의 활성도는 EDTA, EGTA, tetracycline 등에 의하여서도 억제되었다. EDTA에 의하여 2가 이온 Ca++나 Zn++등을 elastase 분자로부터 일부 제거함으로 효소 활성도가 억제되었고 Raman spectra의 변화도 강하게 일어났으며, 금속이온 Zn++를 새로 충진함으로 그 활성도는 원래대로 회복되고 Raman spectrum도 원래 상태와 유사한 상태로 회복되었다. 이런 현상은 chelator나 chelator-like agents가 효소분자안에 존재하는 Zn++ 이온을 제거하거나 chelation함으로 활성 부위나 그 인접 부위의 4차원 구조의 변화를 일으켰음에 기인하며 특히 -C=O나 -COOH기의 관여에 의한 것으로 생각된다.
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열내성이 유도된 세포에서 HSP70 단백질 증가에 의한 단백질 변성 감소
한미영(Mi Young Han);박영미(Young-Mee Park)
대한약리학회 / 대한약리학잡지 제32권 제3호 / 1996 / 433-443 (11 pages)
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본 연구에서는 열충격에 의한 세포내 단백질 변성을 정량하는 방법을 소개하고 있다. Thiol compound인 diamide [azodicarboxylic acid bis (dimethylamide)]는 단백질변성시 노출된 sulfyhydryl기를 cross-link 시킨다. 정상 상태에서는 노출되지 않는 sulfyhydryl group이 변성된 단백질에서는 노출되기 때문에 diamide에 의한 cross-linking이 선택적으로 일어날 것이다. 그러므로 diamide는 변성된 단백질을 trap 하는 작용을 할 수 있다. 본 연구진은 세포내 열충격후 고분자 단백질 응집물 (high molecular weight protein aggregate, HAA)이 나타남을 비환원 (non reducing) SDS-PAGE에서 관찰하였고 이를 gas flow counter로 scanning하여 정량하였다. 실험 결과 세포에 열충격을 가한후 diamide를 처리하면 HMA가 열충격 용량의존적으로 증가함을 관찰하였다. 이는 HMA의 양을 측정함으로써 열충격에 의하여 변성된 단백질을 정량할 수 있음을 반증한다. 열내성이 유도된 세포와 그렇지 않은 세포를 비교하였을 때 열내성이 유도된 세포에서는 열충격에 의한 HMA의 형성이 억제됨을 관찰하였다. 열충격후 정상온도에서 회복기를 주면서 시간대별로 diamide를 첨가하고 이때 형성된 HMA양을 측정하여, 단백질 원형복구의 역동성을 실험하였다. 그 결과, HMA는 열내성의 유도 여부와 상관없이 빠르게 없어짐을 알 수 있었다. 그러나 열내성이 유도된 세포에서 HSP70 단항체를 electroporation에 의하여 투여하였을 때 HMA가 현저히 증가하였고, 이는 열내성이 유도된 세포에서는 HSP70의 증가에 의하여 HMA생성이 억제되었음을 나타낸다. HSP70 항체를 이용하여 면역침전을 시행한 결과 변성된 세포내 단백질이 HSP70과 같이 침전됨이 관찰되었다. 이 결과는 HSP70 단백질이 변성된 단백질과 일시적으로 결합하여 정상 상태로 돌아가거나 복구될 수 있도록 도와줄 수 있음을 시사한다.